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CAR-T后的细胞产业:谁在寒潮中畅泳

发布时间:2024-07-08 06:38:15 来源:bandao半岛体育

  2021年12月,王立群博士坐在刚装修好的办公室里,对即将启动的A轮融资踌躇满志。

  在医药圈内,有多年外资药企科研管理经验的王立群,因操盘中国首个CAR-T药品(阿基仑赛注射液)的成功落地而闻名。当阿基仑赛注射液获批后,他离开了复星凯特,创办了一家以CAR-NK为主的细胞产品公司星奕昂生物。

  其时,火爆许久的医药证券交易市场上已经有了风雨之意。但王立群以及一些投资人笃定,凭借他的经验和所选择的明星赛道,星奕昂虽然是“New Baby”,也是含着金钥匙出生的“New Baby”,细胞与基因治疗目前依然是最火的赛道之一。业内也相信,王立群的履历背景会让投资人络绎不绝。

  很快,春节过后疫情加重,他发现事情发展并未如业内预期那般。“本来以为像过去那样,一个好项目要被几十家基金抢的,后来发现数量比巅峰时少了很多。”王立群回忆。

  即便如此,在别人眼中看来,星奕昂也算是寒冬中运气最好的公司之一。在此公司宣布A-1轮融资结束时,王立群融到了预想中的数目,一位投资人坦言:“这样一个时间段,能拿到和预期差不多的钱,已经是成功。”

  在今年,王立群的个体感受足以成为展现一级市场投资收缩的一个绝佳案例。明星创业者,前沿和热门的赛道,这些熠熠的词汇放在前两年确实是投资机构们蜂拥而上的标的——在遍地是黄金的时代,即使在业界背景并不雄厚的创始人也能轻易融资上亿美元。而现在,明星创业者却没太多可挑选的余地。

  但在另一种解读版本里,这只是事物的表象。一位私募基金的投资人说,今年投资界并不像外界想象中那般一泻千里,更写实的情形是投资人把钱“捏”在手里,他们没走,只是对于创始人的要求更加考究和挑剔了起来。

  “一级市场和证券交易市场有不同的表现,两者能够共振的时候就是牛市。实际上,现在一级市场的融资还是很火的,尤其在CGT领域更加火。”一位私募基金投资人观察,目前看好CGT(Cell and Gene Therapy, 细胞与基因治疗)行业的人慢慢地多。咨询机构也给出了相似的论断:据弗若斯特沙利文,2022年中国CGT市场规模预计同比增长1025.21%,且随后多年仍将保持100%以上的高增长趋势。

  业内的医药投资人对此早有断言。“大分子和小分子药物的热门时代将会过去,未来是投资细胞和基因治疗的时代。”去年,在一家券商机构举办的论坛上,中金公司原医药首席分析师孙雅娜称,从生命科学前沿领域的投资角度来看,大分子和小分子的药物开发正在变得越来越成熟,竞争更加激烈。

  孙雅娜身体力行,从2015年创办一家医药投资基金,成立之初设立的方向就是生命科学前沿领域,其中重要的赛道就是CGT(细胞和基因治疗)产业,这是一个对生命和基因科学按图索骥的结果。

  无数投资人曾经耳提面命:必须完整地经历过周期,才能意识到行业延伸的曲线是随着时代起伏的,没有永远的冬天,也没有永远的夏天,冬天和夏天会因时交替。但不管是在二级市场还是一级市场,真正能贯彻这点的投资人少之又少,很多人的投资逻辑,依然在“追涨杀跌”。一定要确立行业周期性的底层认知——如果想要穿越周期,如果想保持良好的收益率,最起码要确信这一点。

  PD-1元年、CAR-T元年,手术机器人元年……这几年,医药产业每年都会成为一个“元年”。或者,今年也是医药投资改变逻辑的元年。日后的方向,有人说创新药行业的投资逻辑要对标科技股,可即使业绩最惊艳绝伦的基金经理,也无法确保自己的方向是对的。

  今年3月底,上海疫情爆发。静态管理两个多月后,上海“开封”,车水马龙逐渐回归,但事物的全部改变不会立即在公众眼前展开。直到现在,那两个多月依然在很多人心里余震。至于疫情对产业看不见的影响在哪里?有多大?答案还在水面之下。

  看得见的影响很明显。上海是国内创新药重地,抗疫中的药企有的停摆,现金流出现困难。融资方面,投资人大多数只能与上海的药企做线上沟通,这使双方效率降低,项目也开始拖沓。

  行业降温时,疫情封控也成为投资人迟迟不回复的“理由”之一。一些创业者发现,找上门的投资人虽多,但在他们做了线谈、调研情况、写完报告后,多以“解封后再见”结尾,就再无下文。

  真实的原因是有的基金今年拿不出钱来,还有些大基金决定年内不投新项目。由于所投的公司资金链紧张,有些投资机构既无法脱身也不能投新公司。浮躁和急切的氛围在细胞产业界也越发明显,有些投资机构态度暧昧,借口很多。一位创业者坦言:“跟一些天使轮投资人聊很久后,他们竟然问有没有临床数据,我说A轮的项目当然在临床前,怎么会有数据,他们说那投不了。令人啼笑皆非。”

  这些经历只是融资中的浮光掠影。真正让从药企高管过渡到创业者的王立群有点吃惊的是,一些看起来“稳稳“的投资也出现变数。2022年4月,星奕昂A轮融资中一个月内签了8个“很高的”TS(Term Sheet,投资框架协议),且都是冲着领投目标而来,这是往年一个明星项目能够拿到的常规数量。

  但随后,由于地缘政治因素,3个纯美元基金先行停止推进,还有两个基金在走完一圈流程后也因为一些往常想不到的因素作罢,最后剩下的选择只有3家。

  时过境迁后复盘,王立群发现这几家执着的投资机构多是专业的医药基金,也是星奕昂所期望的投资机构,“验证了所谓的‘只在精不求多’”。

  领投方辰德资本,是一家主要做生命科学和医疗的投资机构,支持了很多明星创业公司,基金总规模超70亿人民币,今年7月又刚完成了20亿人民币四期主基金的募集。跟投方是雅惠投资和宽愉资本。雅惠投资也是一家专注于医药产业的基金,它成立仅数年,创始合伙人孙雅娜是国内最早一批专业医药分析师,在医药领域颇有名气。

  “这几家基金对于它们要投什么,都信念坚定。”今年5月,王立群第一次接触雅惠投资。最初的形式是以视频交流,路演完毕,雅惠投资即明确表示要参与投资,次日便向星奕昂签发了TS。最终雅惠投资以接近领投方的资金投入,成为星奕昂在A-1轮融资的第二大投资方。

  优秀的投资人除了具有丰富的行业认知,直觉也很重要,这是识别有潜力公司的“赛点“式技能。宽愉资本是另一家迅速锚定星奕昂的投资机构,非常看好团队,在长达几个月的等待中从未动摇过。

  2022年9月2日,星奕昂公布A-1轮融资五千万美元的消息掀起小小波澜:一方面是因为在今年细胞产业公司能融到五千万美元实属罕见;另一方面,业内人士又暗自嘀咕,要是放在往年,应该是轻而易举的事。

  这个时候愿意下海去游泳或者还未上岸的创业者,对“寒潮”体感明显。担心IPO破发已成为老生常谈,新近的流行趋势是袖珍IPO,只要能增加现金流,上市取消对赌协议,创始人们已经心满意足。哪怕科创板上不了,新三板、北交所也都要去试一试。

  “寒潮的到来让我们不知所措,但这并非是一天、一个因素造成的。”一位科学家出身的创业者反思,整个行业跌入冰窟前已有降温信号,当投资人不加选择地砸钱,当走资本游戏“捷径”上市圈钱的创新药企慢慢的变多时,这一天的到来就是早晚的事情。

  几年前,科创板开市,国内有了未盈利科创企业上市机制,“未盈利”三个字几乎成为专为Biotech设计的豁免律令。最先悟到此中先机的不是Biotech的创始人们,而是各路闻风而来的大投资机构,它们对于如何玩资本游戏胸有成竹。

  很快,在大投资机构的加持下,一些海外来的科学家组团讲故事,很多公司在上市之初就定下四,五年内上市的对赌协议。“大家开始对标18A、第五套中非盈利上市的要求,比如需要一个二期临床数据,导致一些公司就去从北美、澳大利亚、日韩的小公司里买二期临床的管线,一轮轮融资,拉高估值,符合IPO要求后把公司推上市。“

  看到这种稳赚不赔的套路,不懂医药的投资机构马上运用“拿来主义”并推广,它们和创始人谈早期融资需要其自备临床数据,否则就出局,这样的次数一多,“为了生存下去,一些药企匆匆忙忙就上了临床,很多需要走的流程就没有走。”

  西方制药行业发展上百年所形成的严谨流程,每一步都有其必要性,部分Biotech忽视这些流程。在赛道很热的时候,三、五年时间不足以判断一家药企的质地,投资方可以在IPO时毫发无伤地退出,甚至Biotech们也能继续把故事讲下去,但药能不能上市就不知道了。

  监管补上拼图也动作很快,当上交所发现问题所在时,对上市审核加严。即使IPO上市,如不能很快兑现产品上市的承诺或因me too产品带来的商业化内卷,导致证券交易市场破发被抛售,资本们也随着潮流旋即撤退。大资本们并不关心Biotech的死活,也不关心生物药的星辰大海。资本界有其命定的商业逻辑,追逐利润就是最高指令。

  “之前资本投的公司越多,资源的分散和竞争就越显著,对行业的挑战也就越艰难。”王立群表示,这是赛道过热的逻辑,也是必然的结果,当上市无门后,投资机构也撤退,再也看不到投资人求着Biotech们投钱的景象,行业从“过热”到“过冷”只不过一个季度。

  在有些投资机构如同熔岩一样翻滚喷涌的过热时刻,也有一些投资机构不会投太多,这些投资机构以专业的医药基金为主,“寒潮”到来时,它们反而成了坚守者。

  最晚碰头、最早拍板,雅惠投资的快速认定让王立群一再提及。不过,在雅惠投资合伙人刘嘉运的讲述中,这个“认定”之前有诸多时间的思考和案例的积累,也许它的临门一脚坚定果决,但在投资星奕昂之前,雅惠投资为做出这个决断付出了很长时间。

  “投资人是先看中赛道,再选择其中最好的公司,星奕昂是我们看中的两个赛道的交汇点。” 刘嘉运解释,“两个赛道”是通用型细胞疗法和iPSC临床转化,星奕昂的iPSC-CAR-NK产品切中了这个预期。

  2017年,全球首个CAR-T产品获批后,人类开启了活药物时代。在大小分子药和手术放化疗后,细胞治疗成为人类医治肿瘤的第四个手段,中国药企很快跟上潮流,去年已有两款引进的CAR-T在国内获批。

  划时代的科学进展尚未带来与之匹配的商业成绩。截至2021年,全球CAR-T的累积销售在10亿美金上下,这一个数字不能使投资人满足。相比一个“Product“,目前的CAR-T更像是一个“Process”,制备周期长、价格贵,而且只能治疗非实体瘤。

  于是资本们再次出发,把细胞治疗的未来押在通用货架性产品上。理论中,这样的产品可量产,可治疗实体瘤,几乎突破了目前CAR-T的所有困处。雅惠投资的多位投资人有医学或生物学背景,基因编辑下的细胞治疗和基因治疗是其重要的研究分支,因此雅惠投资也成为这个分支起跑较早的机构。

  从2019年开始,他们关注了U-CART(异体)、γδ CAR-T和CAR-NK几个方向,最终雅惠投资判断CAR-NK最有前景。而曾于2012年获得诺贝尔奖的iPSC也是一种里程碑式的技术平台,能分化成NK细胞,巨噬细胞、T细胞,可以治疗内分泌方向、帕金森方向、心肌疾病方向和最热门的肿瘤方向。既前沿又能满足临床需求,这当然是一个医药基金会关注的技术。

  “并非是我们看中哪个项目后再去追溯它的投资逻辑,而是在我们对iPSC和CAR-NK两套系统分开来研究后,才发现它们有相关的投资标的。”刘嘉运表示。在确定方向后,雅惠投资在这几年内约访了国内涉及iPSC和CAR-NK的所有公司,做了系统的研究和访谈。

  包括细胞产业公司在内,雅惠投资一天三访,投资人们亲历一线,在三年内约访了几乎国内所有Biotech药企。刘嘉运估算,他经手的访谈就有超过一千家。为了尽最大可能提高效率,他们多用线上方式和电话完成公司创始人的首次访谈。在疫情开始后,这种工作习惯成为一种效率优势。

  数百家创新药企的访谈做下来,雅惠投资有了一套“非共识”的行业投资框架。他们不倚重FA机构(Financial Advisor ,融资顾问)引荐,不做交易性投资,而是以研究为驱动主动找项目,以行业研究为基础来指导投资,就像一只合格的猎豹,每时每刻都在屏息凝神、锻炼肌肉,闻到血腥味就第一时间冲上去。

  与王立群约见后,刘嘉运已有初步判断。在上海静态管理期间,他用最快的时间促成了孙雅娜和王立群视频聊天。最后,虽然雅惠投资是最晚进入融资程序的,却是最坚决的,也给了王立群这样的创业者最多信心。

  “我们建立了一个坐标轴,在坐标中王立群的团队是最合适的。”刘嘉运表示。“合适”的言下之意指的是最核心的竞争力,即把细胞产品产业化的能力。在这样的领域,谁经验最丰富,谁就有最大的概率跑出来。

  收缩年代,也是公司创始人和资本彼此辨认和认定的好时机。“王立群博士每一步都是亲历亲为,做成事的能力非常强,我们会优先选择这样的人。”刘嘉运补充,但投完并不是终点,很多时候投完都没有觉得特别高兴,“都是如履薄冰,考验才起步”。

  在收缩年代之前,扩张年代也有好处。当细胞产业这样的细致划分领域投资者众的时候,成功行业的成功率也随之提高。

  问题的重点是没有可度量的标准,没人知道扩张的底线在哪里。水不清澈的时候,谁都可以在其中浑水摸鱼。“做CD19时,大家都还想着成为第一家,但是一旦比赛结束,你就得换场地。”王立群说,目前细胞产业太小了,同一个靶点或许有人争老三的位次,但没必要再争老四老五了。这些多出的生产力和资源该去哪里呢?

  在有经验的投资人和创业者看来,当一个行业中任意一个企业都能拿到融资,这个行业就离声誉受损不远了,“当谁都能拿钱的时候,钱不会是无止境的。”

  公司融资到一定阶段,投资人也需要创始人给出一些证明。一旦公司给不出来,投资人也不会继续投下去,公司就需要寻找新投资。于是,为了风险可控,有些公司选择做同质化的管线。

  但在镜子的另一面,研发新药本来就是勇敢者的游戏,没有风险,也代表着这些管线也没什么商业化前景。长此以往,行业在同一个地方反复内卷,这种内卷没有含金量,细胞赛道的声誉也受一定的影响。跟PD-1一样,基因和细胞领域也一度戴上“没有创新”的标签,这也或多或少影响了部分投资人的判断,有些投资人选择了观望,有些专业背景的投资人则更为审慎。

  “投资机构要求高是好事情。”王立群表示,当投资机构开始施压,企业创始人就必须要去考虑怎么差异化,如何真正创新,如何抢到投资,如何正视失败。即使有出清的过程,总体而言对整个行业也是健康的新陈代谢。

  一些投资人认同,“寒潮“中改变了选择的标准,但并没有收缩战线。“唯一的改变在于相比前几年,今年更加忙了。”刘嘉运表示,再也不必自己卷自己,也不用跟其他人抢,他有了更多时间慢慢调研、慢慢和创始人沟通。慢工出细活,以投资的心态去做研究和以研究的心态做投资,是两位一体的。如果相信研究的力量,当长期关注细胞治疗赛道,自然会形成自己的判断。

  市场低迷时,反而是资产价值浮现的时候,这是价值投资的经典逻辑。但到实际操盘的时候,很多人真正贯彻的只有“追涨杀跌”的逻辑。

  “穿越周期”同样也是一句在投资界被引用到有些老套的语录,这句话代表了投资人最大公约数的期待。但往往没有被人穿越的周期,只有被周期“穿越”的人。只有扎实研究形成的判断,才更容易成为投资者面对“寒潮”时不撒手的抗压底气和坚定信念。

  割肉离场,在一级市场上同样惨烈,“有些基金赚不到钱,是因为它在疯狂的时候买进,却在低迷的时候撤退了,这就没有很好的方法了。”

  1.《海通余文心对话医药投资老将——一场穿越中国医药投资20年的经典圆桌》

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